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地中海贫血

概述

  • 珠蛋白生成障碍性贫血原名地中海贫血又称海洋性贫血,是一组遗传性溶血性贫血疾病。由于遗传的基因缺陷致使血红蛋白中一种或一种以上珠蛋白链合成缺如或不足所导致的贫血或病理状态。缘于基因缺陷的复杂性与多样性,使缺乏的珠蛋白链类型、数量及临床症状变异性较大。根据所缺乏的珠蛋白链种类及缺乏程度予以命名和分类。本病广泛分布于世界许多地区,东南亚即为高发区之一。我国广东、广西、四川多见,长江以南各省区有散发病例,北方则少见。
  • 珠蛋白肽链合成障碍的慢性溶血性贫血
  • 常见遗传缺陷疾病
  • 一般采用输血和祛铁治疗
  • 采取遗传咨询和产前检查可有效避免

疾病定义

珠蛋白生成障碍性贫血又称地中海贫血、海洋性贫血,是一种由于血红蛋白的珠蛋白肽链基因突变或缺失,导致珠蛋白肽链合成减少或完全缺失所引起的遗传性溶血性贫血,是最常见的单基因疾病之一。

流行病学

珠蛋白生成障碍性贫血多见于地中海沿岸国家、中东、印度和东南亚各国。我国广东、广西、海南、四川地区为高发区,北方较为少见。

疾病类型

根据珠蛋白肽链缺乏种类的不同,将其分为α型、β型、δβ型、δ型、εβγδ型,其中α和β地中海贫血是临床上最常见的两种。

α珠蛋白生成障碍性贫血

由α珠蛋白肽基因缺失或突变所致。根据α基因缺失的数目(α链缺乏程度)和临床表现又分为4型:

  • 静止型α珠蛋白生成障碍性贫血:α珠蛋白生成障碍性贫血基因携带者;
  • 轻型α珠蛋白生成障碍性贫血:又称标准型α珠蛋白生成障碍性贫血;
  • 中间型α珠蛋白生成障碍性贫血:又称血红蛋白H病;
  • 重型α珠蛋白生成障碍性贫血:又称Hb Bart’s胎儿水肿综合征。

β珠蛋白生成障碍性贫血

由于β珠蛋白合成障碍所致。根据其临床表现,分为5型:

  • β珠蛋白生成障碍性贫血复合β珠蛋白链结构异常;
  • 静止型β珠蛋白生成障碍性贫血基因携带者;
  • 轻型β珠蛋白生成障碍性贫血;
  • 中间型β珠蛋白生成障碍性贫血;
  • 重型β珠蛋白生成障碍性贫血(又称Cooley贫血)。
患者最常问的问题
病因

珠蛋白生成障碍性贫血是由于血红蛋白的珠蛋白肽链基因突变或缺失,导致珠蛋白肽链合成减少或完全缺失所引起的一种遗传性慢性溶血性贫血。

基本病因

根据珠蛋白链缺乏种类不同,分为α型、β型、δβ型、δ型、εβγδ型,其中α型和β型珠蛋白生成障碍性贫血较为常见。

  • α珠蛋白生成障碍性贫血是α珠蛋白基因缺失或突变导致α珠蛋白链合成不足所致。
  • β珠蛋白生成障碍性贫血是β珠蛋白基因突变导致β珠蛋白链合成不足所致。
症状

珠蛋白生成障碍性贫血主要表现为贫血。根据严重程度不同,其临床表现也不同。

典型症状

α珠蛋白生成障碍性贫血

根据其临床表现,可分为4型:

重型α珠蛋白生成障碍性贫血

又称Hb Bart’s胎儿水肿综合征,胎儿多于30~40周出现宫内死亡、流产,或早产并在出生后半小时内死亡。

胎儿呈现重度贫血,全身水肿,皮肤苍白、剥脱,可有轻度黄疸,四肢短,可有胸水、腹水及心包积液,肝脾肿大,甚者有器官畸形。孕妇有下肢、腹壁水肿,可有妊娠高血压,有Hb Bart’s胎儿水肿综合征娩出病史。

中型α珠蛋白生成障碍性贫血

又称血红蛋白H 病,可发生于儿童也可发生于成人。患儿在出生时无明显症状,大约一周岁出现血红蛋白H病症状,此时有轻度或中度贫血,大多数伴有轻度黄疸以及肝脾肿大,少数患者有骨骼的变化。合并感染、妊娠或服用磺胺类药物、氧化剂类药物时贫血可因溶血而明显加重。

轻型α珠蛋白生成障碍性贫血

可无症状,或仅有轻微贫血。妊娠状态或感染时贫血可加重。

静止型α珠蛋白生成障碍性贫血

无临床表现,亦无贫血。

β珠蛋白生成障碍性贫血

根据其临床表现,分为5型。

重型β珠蛋白生成障碍性贫血

出生时可无症状,于3~12个月出现症状并进行性加重,表现为食欲不佳、喂养困难、腹泻、激惹、发育缓慢、面色逐渐苍白,脾脏进行性肿大。

由于长期重度贫血导致骨髓代偿性增生,1岁后表现为头颅变大、额头隆起、颧骨高、鼻梁塌,两眼距增宽,为β珠蛋白生成障碍性贫血的特殊面容。症状、体征随着年龄的增长而越来越明显。约80%未经治疗的患儿将在出生后5年内死亡,其直接原因为严重贫血、高输出量性心力衰竭、营养不足及感染。

轻型β珠蛋白生成障碍性贫血

症状较轻,可能由于存在小细胞、低色素性红细胞而被诊断,伴或不伴轻度贫血,也可无症状。

中间型β珠蛋白生成障碍性贫血

通常于幼儿期发病,有中度贫血,肝脾肿大,骨骼变化不明显。

静止型β珠蛋白生成障碍性贫血基因携带者

无临床症状,只有红细胞平均指数的降低。

β珠蛋白生成障碍性贫血复合β珠蛋白链结构异常

临床表现变化较大,病情自轻至重不等。

就医

当患儿出现面色苍白、黄疸等症状时,应及时就医。珠蛋白生成障碍性贫血是遗传性疾病,根据家族史、临床表现及实验室检查,临床诊断不难。

就诊科室

可到儿童医院血液科或血液病医院相关科室或综合医院儿科、血液科等相关科室就诊。

相关检查

实验室检查

血常规检查

血常规检查是地中海贫血筛查的首选方法,地中海贫血主要特征是小红细胞和低色素。

血红蛋白分析

通过血红蛋白电泳技术、毛细管电泳技术、高效液相色谱技术可对血红蛋白进行分析,从而进行诊断。

红细胞渗透脆性试验

地中海贫血患者常出现红细胞渗透脆性降低。

其他检查

珠蛋白生成障碍性贫血是遗传性疾病,采用限制性内切酶酶谱法、聚合酶链反应(PCR)及寡核苷酸探针杂交法等进行基因分析,可进一步作出基因诊断。

鉴别诊断

缺铁性贫血

血常规示小细胞低色素性贫血,然而缺铁性贫血多有缺铁,没有溶血,红细胞游离原卟啉(FEP)升高,血清铁降低,可用铁剂治疗。

非球形细胞性溶血性贫血

红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏所致先天性非球形细胞性溶血性贫血(CNSHA)溶血严重者临床表现和重型β珠蛋白生成障碍性贫血类似。但感染及氧化性药物可以加重贫血,红细胞Heinz小体阳性,HbF含量正常。

遗传性球形红细胞增多症

血涂片示红细胞呈小球形,红细胞渗透脆性以及孵育渗透脆性增加。

慢性自身免疫性贫血

Coombs试验阳性。

幼年型粒单核细胞白血病

患儿有脾肿大,血红蛋白电泳示HbF升高,但外周血和骨髓可出现幼稚白血病细胞,伴有染色体异常和相关基因突变。

治疗
  • 轻型、静止型珠蛋白生成障碍性贫血一般无需治疗;
  • 对于血红蛋白大于75g/L的轻型或中型珠蛋白生成障碍性贫血患者,若无明显发育障碍,则无需特殊治疗;
  • 重型、中间型珠蛋白生成障碍性贫血患者可补充叶酸;
  • 当患者严重贫血或出现溶血危象时,需对症治疗。

输血治疗可减少与贫血和无效红细胞生成相关的症状及并发症。接受长期输血疗法或定期输血的患者需要定期评估并治疗铁过载,必要时使用铁螯合剂治疗。异基因造血干细胞移植(HSCT)对部分患者有效,可能适用于重度疾病患者。

总体而言,其治疗目的是维持血红蛋白浓度,保证患儿的生活质量,同时防治并发症。

治疗前需要进行铁负荷评估:

  • 检测血清铁蛋白:当血清铁蛋白升高时,在排除感染、肝炎及肝损害后,提示铁负荷增加;同样血清铁蛋白降低时,在排除患儿维生素C缺乏后,提示铁负荷减少。
  • 肝穿刺活检后通过原子吸收光谱学测定肝铁浓度(LIC)是评价机体铁负荷状况的“金标准”,其敏感性和特异性都高。造血干细胞移植前及年龄大于10岁的患儿建议进行LIC检测。

当满足以下三种情况其中之一时,即需要用药:

  • 输血次数≥10~20次;
  • 血清铁蛋白>1000μg/L;
  • LIC>7mg。

急性期治疗

急性期治疗主要是对于重度和极重度贫血的患者,需要输血治疗。研究表明维持Hb>90g/L才能基本保证患儿正常生长发育,允许正常日常活动。

已经确诊为重型β地贫患儿,推荐:当Hb<90g/L的时候可以输血;每2~5周输血一次,每次输浓缩红细胞0.5~1.0个单位/10kg,每次输血时间大于3~4小时;输血后,Hb需要维持在90~140g/L;重度贫血的患儿可少量多次。

另外,一旦患者发生的急性失代偿性心力衰竭,需要密切监测心电图和血流动力学;纠正电解质异常;维持严密的血糖调控;优化肾、肝和甲状腺功能;寻找其他的诱发因素(如感染等);启动铁螯合治疗等。

一般治疗

适当补充叶酸,给予维生素B2,刺激维生素B6的代谢,从而改善贫血。

当有急性溶血危象的时候,首先去除诱因,积极输注红细胞,补液治疗以纠正电解质紊乱和酸碱失衡的状态。

药物治疗

祛铁治疗

去铁胺(DFO)

  • DFO是临床上应用最广、效果较好的祛铁剂。
  • 由于DFO口服吸收较差,并且再血浆中的半衰期短,因此只能采用持续皮下或静脉输注,睡前使用,每次输注时间8~12小时以上;
  • 儿童标准剂量、青春期前剂量,为防止影响骨骼良好生长,定期根据血清铁水平调整。
  • 维生素C与螯合剂联合应用,可以增强DFO从尿中排铁的作用,晚上睡觉前,空腹口服维生素C。
  • 如果血清铁蛋白持续升高或者合并有严重心脏病或在骨髓移植前,可以持续24小时静脉滴注或皮下注射DFO。

注意事项:

  • 用药前后需要监测血清铁蛋白和尿铁。尿液呈橙红色说明祛铁治疗有效。
  • 皮下注射首选腹部,每天需要更换腹部注射的部位,从而帮助药物吸收。
  • DFO不能和血液一起静脉滴注。
  • DFO长期使用可能导致白内障和骨发育障碍,剂量过大可能会导致视力和听觉减退。
  • 维生素C可间接影响心肌细胞,在重度铁负荷的时候不要使用大剂量维C;在停用DFO期间也应停止服用维C。

去铁酮(DFP,L1)

  • DFP疗效不佳时,可联合去铁胺一起使用;
  • 不推荐与维生素C联合应用;
  • 长期使用可能导致关节痛、关节炎等,建议停药观察;
  • 最严重的不良反应是粒细胞减少和缺乏症,应定期复查血常规。

地拉罗司(DFX,ICL670)

地拉罗司是一种新型口服铁螯合剂,适用于2岁以上患儿,每天一次,饭前口服使用。

输血治疗

目的在于维持患儿血红蛋白浓度,抑制骨髓中缺陷红细胞的产生。

输血计划

研究表明采用高量输血的方法去维持Hb>90g/L,才可以保证患儿的生长发育以及正常的生活,抑制骨髓和髓外造血,并控制铁负荷在最低限度。

对于重型β珠蛋白生成障碍性贫血的患儿推荐:当Hb<90g/L的时候可以输血;每2~5周输血一次,每次输红细胞0.5~1.0个单位/10Kg,每次输血时间大于3~4小时;输血后,Hb需要维持在90~140g/L;重度贫血的患儿可少量多次。

血液制品的选择

  • 最好采用去除白细胞之后的浓缩红细胞制品;
  • 选择血型相同的红细胞制品;
  • 有过敏反应的患儿应选择洗涤红细胞;
  • 避免应用有血缘关系的亲属血液;
  • 也可采用幼红细胞输注。

输血反应以及处理

  • 发热:严重时立即停止,采用物理或药物降温;
  • 过敏:立即停止,静脉滴注肾上腺素和地塞米松;
  • 溶血反应:立即停止,并扩容利尿,保护肾脏;
  • 细菌污染:立即停止,抽取患儿以及供血者的血进行细菌培养,抗生素抗感染;
  • 循坏超负荷:根据情况减慢滴速以及控制输血量;
  • 降低传染病:严格选择供血者。

手术治疗

造血干细胞移植

是目前临床上根治重型β珠蛋白生成障碍性贫血的唯一方法。对有HLA相合同胞供体的重型β地中海贫血患者应作为首选治疗。根据干细胞来源可以分为骨髓移植、外周血干细胞移植以及脐血移植。原则是根据HLA配型进行选择。

脾切除术

切除指征:重度贫血;输血需求急剧增加;生长迟缓;经过祛铁治疗之后铁负荷还增加的患者;脾功能亢进导致其他血细胞减少;脾大并伴左上腹疼痛等症状,有脾破裂和巨脾压迫的可能;脾梗死或者脾静脉血栓形成;患儿应>5岁。

术后需要预防血栓形成和抗感染治疗。

中药治疗

该疾病的中医治疗暂无循证医学证据支持,但一些中医补肾生血治疗方法或药物可缓解症状,建议到正规医疗机构,在医师指导下治疗。

其他治疗

疼痛治疗

地中海贫血患者可能出现与骨质疏松或脾肿大相关的疼痛,关节疼痛也常见,可给予相应的止痛治疗。

前沿治疗

有几种在研方法可改善β地中海贫血的红细胞生成:

  • 红细胞成熟剂 luspatercept:luspatercept(旧称ACE-536)是一种皮下制剂,可隔离活化素A以及转化生长因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)家族相关成员,对红细胞成熟有重要作用,促进红细胞生成和骨形成。
  • 另外一些药物:组蛋白去乙酰基酶(histone deacetylase, HDAC)抑制剂和去甲基化药物可能通过表观遗传学机制增加红细胞生成。
预后

珠蛋白生成障碍性贫血患者的预后差异很大,随着治疗的进步生存率不断增加。轻型患者预后较好,重型患者如果从婴儿期开始积极治疗,维持血红蛋白正常,临床症状明显改善甚至近于正常。此外,在铁过载得到最佳治疗的情况下,患者预后明显改善。

并发症

多种珠蛋白生成障碍性贫血并发症是由铁过载引起,其原因是无效红细胞生成促进了过度的铁吸收,而长期输血可使其进一步加剧。

心肺并发症

重型、中间型珠蛋白生成障碍性贫血患者有发生多种心肺并发症的风险,包括心力衰竭、心包炎、心律失常和肺高压。这些并发症可能由低氧血症、贫血、糖尿病血管疾病和铁过载共同造成。

肝功能受损

铁过载可以导致肝功能受损,如果不治疗最终会发生肝硬化。

内分泌并发症

重型、中间型珠蛋白生成障碍性贫血导致多种内分泌并发症的风险增加,包括糖尿病、性腺功能障碍伴青春期延迟和不孕不育,以及甲状腺功能障碍。

骨骼并发症

中间型、重型珠蛋白生成障碍性贫血的主要骨骼并发症与髓外造血和骨髓红系增生有关。这可导致骨质减少/骨质疏松、过早肢体缩短、骨骼成熟延迟以及面部和其他骨骼结构改变,从而导致容貌和牙齿异常以及病理性骨折。

深静脉血栓

重型、中间型珠蛋白生成障碍性贫血患者的深静脉血栓风险增加,脾切除可进一步增加这种风险。

日常

珠蛋白生成障碍性贫血患儿需要多休息,饮食富有营养,定期复查随诊。

日常生活管理

预防感染,均衡饮食,注重营养,多休息。年龄较大的儿童,可喝茶从而减少铁的吸收。适当补充叶酸,预防巨幼红细胞性贫血。

  • 预防骨质疏松:鼓励中到高强度的体力活动;
  • 避免吸烟;
  • 摄入足够的钙、锌和维生素D;
  • 珠蛋白生成障碍性贫血导致糖尿病风险增高,应注意糖尿病的早诊早治。

日常病情监测

定期复查血常规、铁蛋白、生长发育及骨发育、视力及听力。

特殊注意事项

氧化性药物(如乙酰水杨酸等)加重贫血,珠蛋白生成障碍性贫血患者要避免服用。

预防

遗传咨询

夫妻双方在结婚前,应到妇幼保健院等机构进行婚前咨询。

产前检查

孕早期(孕 11~13周+6 天)用绒毛穿刺进行珠蛋白生成障碍性贫血的基因检测。孕中期(孕 15~22 周)行羊膜腔穿刺,>22周者可抽取胎血,行基因和血液学诊断。旨在减少患儿的出生。

病因

珠蛋白链的分子结构及合成是由基因决定的。γ、δ、ε和β珠蛋白基因组成“β基因族”,ζ和α珠蛋白组成“α基因族”。正常人自父母双方各继承2个α珠蛋白基因(αα/αα)合成足够的α珠蛋白链;自父母双方各继承1个β珠蛋白基因合成足够的β珠蛋白链。由于珠蛋白基因的缺失或点突变,肽链合成障碍导致发病。地中海贫血分为α型、β型、δβ型和δ型4种,其中以β和α地中海贫血较为常见。

1.β珠蛋白生成障碍性贫血(β地中海贫血)

β珠蛋白生成障碍性贫血(简称β地贫)的发生的分子病理相当复杂,已知有100种以上的β基因突变,主要是由于基因的点突变,少数为基因缺失。

2.α珠蛋白生成障碍性贫血(α地中海贫血)

大多数α珠蛋白生成障碍性贫血(地中海贫血)(简称α地贫)是由于α珠蛋白基因的缺失所致,少数由基因点突变造成。白基因的缺失所致,少数由基因点突变造成。

临床表现

根据病情轻重的不同,分为以下3型。

1.重型

出生数日即出现贫血、肝脾肿大进行性加重,黄疸,并有发育不良,其特殊表现有:头大、眼距增宽、马鞍鼻、前额突出、两颊突出,其典型的表现是臀状头,长骨可骨折。骨骼改变是骨髓造血功能亢进、骨髓腔变宽、皮质变薄所致。少数患者在肋骨及脊椎之间发生胸腔肿块,亦可见胆石症、下肢溃疡。

2.中间型

轻度至中度贫血,患者大多可存活至成年。

3.轻型

轻度贫血或无症状,一般在调查家族史时发现。

检查

1.β珠蛋白生成障碍性贫血(地中海贫血)

(1)重型 外周血象呈小细胞低色素性贫血,红细胞大小不等,中央浅染区扩大,出现异形、靶形、碎片红细胞和有核红细胞、点彩红细胞、嗜多染性红细胞、豪-周氏小体等;网织红细胞正常或增高。骨髓象呈红细胞系统增生明显活跃,以中、晚幼红细胞占多数,成熟红细胞改变与外周血相同。红细胞渗透脆性明显减低。HbF含量明显增高,大多>0.40,这是诊断重型β地贫的重要依据。颅骨X线片可见颅骨内外板变薄,板障增宽,在骨皮质间出现垂直短发样骨刺。

(2)轻型 成熟红细胞有轻度形态改变,红细胞渗透脆胜正常或减低,血红蛋白电泳显示HbA2含量增高(0.035~0.060),这是本型的特点。HbF含量正常。

(3)中间型 外周血象和骨髓象的改变如重型,红细胞渗透脆性减低,HbF含量为0.40~0.80,HbA2含量正常或增高。

2.α珠蛋白生成障碍性贫血(地中海贫血)

(1)静止型 红细胞形态正常,出生时脐带血中Hb Bart’s含量为0.01~0.02,但3个月后即消失。

(2)轻型 红细胞形态有轻度改变,如大小不等、中央浅染、异形等;红纽胞渗透脆性降低;变性珠蛋白小体阳性;HbA2和HbF含量正常或稍低。患儿脐血Hb Bart’s含量为0.034~0.140,于生后6个月时完全消失。

(3)中间型 外周血象和骨髓象的改变类似重型β地贫;红细胞渗透脆性减低;变性珠蛋白小体阳性;HbA2及HbF含量正常。出生时血液中含有约0. 25Hb Bart’s及少量HbH;随年龄增长,HbH逐渐取代HbBart’s,其含量为0.024~0.44。包涵体生成试验阳性。

(4)重型 外周血成熟红细胞形态改变如重型β地贫,有核红细胞计数和网织红细胞计数明显增高。血红蛋白中几乎全是Hb Bart’s,或同时有少量HbH,无HbA、HbA2和HbF。

诊断

根据临床特点和实验室检查,结合阳性家族史,一般可作出诊断。有条件时可作基因诊断。

对于少见类型和各种类型重叠所致的复合体则非常复杂,临床表现各异,仅根据临床特点和常规实验室血液学检查是无法诊断的。而且由于基因调控水平的差异,相同基因突变类型的患者不一定有相同的临床表现。血红蛋白电泳检查是诊断本病的必备条件,但输血治疗后的血液学检查会与实际结果有所不同。所以进行遗传学和分子生物学检查才能最后确诊。遗传学检查可确定为纯合子、杂合子以及双重杂合子等。

鉴别诊断

应与缺铁性贫血、传染性肝炎或肝硬化等疾病鉴别。

治疗

轻型地贫无需特殊治疗。中间型和重型地贫应采取下列一种或数种方法给予治疗。输血和去铁治疗,在目前仍是重要治疗方法之一。

1.一般治疗

注意休息和营养,积极预防感染。适当补充叶酸和维生素B12。

2.红细胞输注

输血是治疗本病的主要措施,最好输入洗涤红细胞,以避免输血反应。少量输注法仅适用于中间型α和β地贫,不主张用于重型β地贫。对于重型β地贫应从早期开始给予中、高量输血,以使患儿生长发育接近正常和防止骨骼病变。其方法是:先反复输注浓缩红细胞,使患儿血红蛋白含量达120~150g/L;然后每隔2~4周输注浓缩红细胞10~15ml/kg,使血红蛋白含量维持在90~105g/L以上。但本法容易导致含铁血黄素沉着症,故应同时给予铁螯合剂治疗。

3.铁螯合剂

常用去铁胺,可以增加铁从尿液和粪便排出,但不能阻止胃肠道对铁的吸收。通常在规则输注红细胞1年或10~20单位后进行铁负荷评估,如有铁超负荷则开始应用铁螯合剂。去铁胺,每晚1次连续皮下注射12小时,或加入等渗葡萄糖液中静滴8~12小时;每周5~7天,长期应用。或加入红细胞悬液中缓慢输注。去铁胺副作用不大,偶见过敏反应,长期使角偶可致白内障和长骨发育障碍,剂量过大可引起视力和听觉减退。维生素C与螯合剂联合应用可加强去铁胺从尿中排铁的作用。

4.脾切除

脾切除对血红蛋白H病和中间型β地贫的疗效较好,对重型β地贫效果差。脾切除可致免疫功能减弱,应在5~6岁以后施行并严格掌握适应证。

5.造血干细胞移植异基因

造血干细胞移植是目前能根治重型β地贫的方法。如有HLA相配的造血干细胞供者,应作为治疗重型β地贫的首选方法。

6.基因活化治疗

应用化学药物可增加γ基因表达或减少α基因表达,以改善β地贫的症状,已用于临床的药物有羟(经)基脲、5-氮杂胞苷(5~AZC)、阿糖胞苷、马利兰、异烟肼等,目前正在研究中。

预防

一般来说,如果两名属同一类型的地中海贫血患者结合,便有机会生下重型贫血患者。要想有效预防本病,需抽血进行肽链检测和基因分析,若证实本身和配偶同属β型极轻型或轻型地贫患者,子女将有四分之一的机会完全正常、二分之一的机会成为轻型贫血患者,四分之一的机会成为中型或重型贫血患者。鉴于本病缺少根治的方法,临床中、重型预后不良,故在婚配方面医生应向有阳性家族史或患者提出医学建议,进行婚前检查和胎儿产前基因诊断,避免下一代患儿的发生。

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作者: baike

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